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Dans quelle mesure les corrélations entre l'âge du père, les malformations congénitales et l'autisme sont-elles causales ?

Dans quelle mesure les corrélations entre l'âge du père, les malformations congénitales et l'autisme sont-elles causales ?


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J'ai lu ce qui suit dans le journal aujourd'hui :

Le Dr Karin Hammarberg… a déclaré que si la plupart des enfants naissent en bonne santé, de grandes études sur l'âge des parents commençaient à montrer des taux plus élevés de malformations congénitales et d'autisme chez les enfants nés d'hommes de plus de 40 ans.

Une étude récente de l'âge paternel publiée dans l'Asian Journal of Andrology a révélé qu'une étude américaine portant sur 132 000 hommes a révélé que les enfants de plus de 45 ans étaient près de six fois plus susceptibles d'avoir un trouble du spectre autistique que les enfants nés d'hommes de moins de 30 ans.

La revue a également souligné une étude néerlandaise de 60 000 naissances qui a révélé que les enfants nés d'hommes de plus de 40 ans étaient trois fois plus susceptibles d'être autistes et une étude américaine de 5 millions de naissances qui a montré que les hommes de plus de 50 ans avaient 15 % plus de chances d'avoir un bébé avec des malformations congénitales, y compris une cardiopathie congénitale et une fente palatine.

Cependant, ma première pensée a été que l'âge du père doit être fortement corrélé à l'âge de la mère. Ainsi, une autre explication est que la prévalence plus élevée de malformations congénitales chez les pères plus âgés est due au fait que les pères plus âgés ont généralement des bébés avec des mères plus âgées. Bien sûr, le même argument pourrait être avancé pour la prévalence plus élevée signalée de malformations congénitales chez les mères plus âgées (c'est-à-dire qu'elles ont des bébés avec des pères plus âgés).

Des questions:

  • Dans quelle mesure l'âge paternel est-il associé à la prévalence des malformations congénitales après contrôle de l'âge maternel ?
  • Dans quelle mesure une association entre l'âge paternel et la prévalence des malformations congénitales est-elle causale ? (l'âge maternel est la principale covariable à laquelle je pouvais penser, mais il pourrait y avoir d'autres variables confusionnelles importantes)

Il s'agit d'une réponse partielle suggérant un mécanisme causal possible.

L'un des facteurs menant aux malformations congénitales et à l'autisme est la mutation du matériel génétique des parents. Dans un article récemment publié, Sun et al. (2012) ont observé que :

Le rapport de taux de mutation paternel-à-maternel est de 3,3, et le taux chez les pères double de 20 à 58 ans, alors qu'il n'y a pas d'association avec l'âge chez les mères.

En d'autres termes, alors que l'âge de la mère n'aura pas d'effet sur le nombre de mutations transmises à la progéniture, plus le père est âgé, plus il y a de mutations. Cela signifie qu'un mécanisme causal possible pour les corrélations de la vieillesse du père est une augmentation du nombre de mutations (dont la plupart sont neutres ou nuisibles) transmises à la progéniture.

Kong et al. (2012) expliquent la connexion de de novo mutations (du type observé par Sun et al. (2012)) à l'autisme et à d'autres troubles plus clairement. Ce billet de blog suggère pourquoi les pères pourraient produire plus de mutations :

La différence vient probablement de la biologie distincte de la reproduction mâle et femelle. Les cellules qui donnent naissance aux spermatozoïdes se divisent continuellement tout au long de la vie d'un homme, tandis que les cellules qui se transforment en ovules cessent de se répliquer lorsque la femme est encore un fœtus. Par conséquent, un ovule à n'importe quel moment de la vie d'une femme aura subi 24 divisions cellulaires tandis que le sperme sera à environ 200 divisions chez un homme de 20 ans et jusqu'à 600 chez un homme de 40 ans. Lorsque les cellules se divisent, elles répliquent leur ADN pour transmettre une copie du génome à chaque cellule fille, mais cette réplication n'est pas précise à 100 %. À chaque division, des mutations s'insinuent dans l'ADN, donc plus une cellule traverse de divisions, plus elle accumule de mutations.

Les références

Kong, A., Frigge, ML, Masson, G., Besenbacher, S., Sulem, P., Magnusson, G., Gudjonsson, SA, Sigurdsson, A., Jonasdottir, As., Jonasdottir, Ad., Wong, WSW, Sigurdsson, G., Walters, GB, Steinberg, S., Helgason, H., Thorleifsson, G., Gudbjartsson, DF, Helgason, A., Magnusson, O.Th., Thorsteinsdottir. U., & Stefansson, K., (2012) Taux de de novo mutations et l'importance de l'âge du père pour le risque de maladie. La nature 488: 471-475.

Sun, JX, Helgason, A., Masson, S., Ebenesersdóttir, SS, Li, H., Mallick, S., Gnerre, S., Patterson, N., Kong, A., Reich, R., & Stefansson , K. (2012) Une caractérisation directe de la mutation humaine basée sur des microsatellites. Génétique de la nature [presse]


Dans cet article, nous passons en revue les preuves épidémiologiques des effets indésirables sur la santé des enfants de pères d'un âge avancé. Tout d'abord, les preuves concernant la survie fœtale sont abordées, puis nous passons en revue les preuves concernant la morbidité chez les enfants dont le père est plus âgé. Les conditions défavorables les plus systématiquement associées à l'augmentation de l'âge paternel sont les mortinaissances, les syndromes musculo-squelettiques, la fente palatine, la leucémie lymphoblastique aiguë et le rétinoblastome, et les troubles du développement neurologique dans le spectre autistique et la schizophrénie. Enfin, nous considérons l'impact sur la santé publique de l'augmentation de l'âge paternel. Nous concluons que les effets néfastes sur la santé des enfants qui pourraient être causés par l'augmentation actuelle de l'âge paternel sont graves mais quantitativement d'importance mineure. Cependant, l'identification de morbidités plus fréquentes chez les descendants de pères plus âgés, après avoir pris en compte les effets de l'âge maternel et d'autres facteurs de confusion, peut conduire à une meilleure compréhension de la pathogenèse derrière de telles conditions.

A.-M.N.A. n'a rien à divulguer. S.K.U. n'a rien à divulguer.


Autisme et vaccins

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont une déficience intellectuelle qui peut entraîner d'importants problèmes sociaux, de communication et de comportement. Des estimations récentes du CDC&rsquos Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network ont ​​révélé qu'environ 1 enfant sur 54 a été identifié avec un TSA dans des communautés à travers les États-Unis. Le CDC s'engage à fournir des données essentielles sur les TSA, à rechercher les causes et les facteurs qui augmentent le risque de TSA, et à développer des ressources qui aident à identifier les enfants atteints de TSA le plus tôt possible.


De novo vs effets APA hérités

Bien que l'association épidémiologique entre l'APA et l'autisme/schizophrénie soit désormais bien établie, les mécanismes sous-jacents restent équivoques. Les effets de l'APA ont été attribués à la fois à (i) des facteurs génétiques héréditaires dans les couples où un homme plus âgé devient père ou (ii) de novo modifications génétiques des gamètes paternelles qui surviennent à la suite du vieillissement. Les études tentant d'explorer ces hypothèses ont utilisé différents modèles familiaux pour examiner les différences systématiques entre les hommes qui retardent ou prolongent la paternité et ceux qui ne le font pas, ont comparé les effets de l'APA parmi les cas sporadiques et familiaux et ont utilisé des modèles animaux. Comme indiqué ci-dessous, les preuves issues de ces études suggèrent une implication à la fois héréditaire et de novo facteurs, un constat cohérent avec la complexité des troubles en cause.

L'idée que les effets de l'APA sur la progéniture pourraient être médiés par des facteurs génétiques héréditaires est étayée par la possibilité d'une corrélation génétique entre les caractéristiques des couples d'âge paternel élevé et les troubles psychiatriques enrichis chez les enfants de pères plus âgés. Une possibilité est que les traits comportementaux des hommes qui retardent la paternité, par exemple, le retrait social ou l'éloignement, soient également associés à un risque génétique plus élevé d'autisme ou de schizophrénie. Par conséquent, les enfants nés d'hommes avec des variantes génétiques les prédisposant à retarder la reproduction (par exemple, en raison du retrait social) seraient plus à risque de développer ces troubles quel que soit l'âge auquel leur père conçoit. Il est également plausible que ces facteurs de risque génétiques héréditaires proviennent du côté maternel plutôt que paternel. Cela implique que les femmes qui décident d'avoir des enfants avec des hommes plus âgés sont elles-mêmes enrichies de certaines caractéristiques qui influencent la responsabilité génétique de l'enfant pour les troubles psychiatriques. Bien que les diagnostics psychiatriques paternels soient généralement contrôlés dans les études épidémiologiques de l'APA, les diagnostics maternels et les traits paternels et maternels subcliniques restent souvent inexpliqués.

À ce jour, il y a eu peu de preuves directes de différences systématiques dans la responsabilité psychiatrique entre les hommes âgés et jeunes à la conception. Nilsen et al. 42 ont montré que dans un échantillon norvégien, les hommes qui ont engendré leur premier enfant à un âge avancé étaient caractérisés par davantage de problèmes de santé et de comportements à risque pour la santé. Bien que l'on s'attend à ce que la détérioration de la santé soit en corrélation avec l'âge, on ne sait pas si ces effets influencent également les résultats de santé mentale de la progéniture. D'autres études n'ont trouvé aucune association entre les traits comportementaux (rigidité, réserve, anxiété et hypersensibilité) et l'âge à la paternité, que ce soit chez les hommes ou leurs partenaires féminines. 43, 44

Considérant uniquement les effets maternels, une étude dans une cohorte finlandaise de psychose non affective a révélé que les femmes atteintes de schizophrénie étaient plus susceptibles d'avoir un enfant avec un homme plus âgé, mais cette association n'a pas été reproduite dans une cohorte de naissance générale. 45 Une méta-analyse de plusieurs études d'association à l'échelle du génome a cependant suggéré qu'un âge plus élevé à la maternité est associé à un risque génétique élevé de schizophrénie. 46 Dans le contexte d'une corrélation très élevée entre les âges des parents (0,74 réf. 24), cela suggère que les effets hérités associés à l'âge paternel sont encore probablement confondus avec ceux qui surviennent en raison de la prédisposition génétique maternelle. Des études futures tentant d'analyser ces effets sont donc justifiées (comme discuté ci-dessous, il en va de même pour les mères et les pères de novo contributions).

D'autres groupes ont tenté de concilier les de novo par rapport aux origines héréditaires des effets de l'APA en explorant si ces effets sont plus fortement associés aux formes familiales ou sporadiques de la maladie. L'hypothèse sous-jacente à ces conceptions est que si l'hypothèse de prédisposition héréditaire était vraie, l'APA devrait être un facteur de risque pour les troubles familiaux, mais pas sporadiques, en revanche, l'inverse serait observé si les effets de l'APA surviennent principalement en raison de l'accumulation liée à l'âge. de de novo les facteurs. Des études reposant sur une telle conception ont donné des preuves mitigées, montrant que l'APA était associée à la fois à la schizophrénie uniquement dans des cas sporadiques 47 et à l'absence d'un tel modèle. 48 De plus, Malaspina et al. 49 ont rapporté que l'âge paternel était plus élevé dans les cas sporadiques que dans les cas familiaux, mais Pulver et al. 50 n'ont observé aucune différence de ce type. Bien que des études de ce type aient un grand potentiel pour faire la lumière sur les origines des effets de l'APA, elles sont encore limitées par la qualité du phénotypage chez les parents des cas, et par conséquent la confiance dans leur classification comme sporadique ou familiale. Il convient également de souligner que des preuves concluantes d'un âge paternel plus élevé dans des cas sporadiques n'impliqueraient pas que les effets de l'APA sont médiés uniquement par de novo mutations et ne sont donc pas pertinents pour les formes familiales de la maladie. De même, la reconnaissance d'une proportion importante de cas sporadiques en soi ne remet pas en cause le rôle potentiel d'une composante polygénique dans l'étiologie du trouble 51 donc, le rôle dominant de de novo effets n'est pas un corollaire automatique de l'absence d'antécédents familiaux de la maladie. Comme l'illustre la figure 1, la responsabilité génétique interagit probablement avec l'âge à la conception, produisant différents modèles de formes familiales/sporadiques du trouble dans la population. Néanmoins, le degré d'hétérogénéité de ces groupes en termes d'architecture génétique sous-tendant leur trouble reste à étudier et un rôle clairement dominant pour de novo effets n'est pas synonyme d'absence d'antécédents familiaux de la maladie.

Différentes étiologies des troubles parmi les cas sporadiques et familiaux. (une) La responsabilité génétique ou le retard de reproduction augmentent en eux-mêmes le risque de développer respectivement des formes familiales et sporadiques de troubles (une et , respectivement). Compte tenu de la corrélation présumée entre la responsabilité génétique paternelle pour les troubles psychiatriques et le retard de reproduction, une proportion substantielle de cas surviendra en raison d'un mélange de facteurs héréditaires et de novo les facteurs (c).

Un certain nombre d'autres modèles familiaux ont été utilisés pour faire avancer le débat sur l'héritage par rapport à de novo effets de l'APA. Considérer les effets du report de la paternité (âge au premier enfant) et de l'avancée de l'âge paternel en soi, plusieurs groupes ont découvert que seul le premier est associé à une augmentation du risque de schizophrénie chez les enfants. 52, 53, 54 En revanche, Hultman et al. 55 ont montré que dans les familles avec des frères et sœurs discordants pour l'autisme, l'enfant atteint naît généralement plus tard dans la vie du père, suggérant que des facteurs dépendants de l'âge, plutôt que les traits stables des hommes, expliquent l'association épidémiologique. Comme reconnu précédemment, de telles divergences dans les résultats peuvent résulter de l'hétérogénéité des cohortes (Figure 1), ou refléter une véritable différence dans la façon dont l'APA médie l'autisme et la schizophrénie chez la progéniture.

Enfin, certaines études de l'APA ont tenté d'explorer la contribution de de novo et les facteurs hérités en utilisant des modèles animaux. Cela était motivé par la possibilité d'un contrôle expérimental strict sur le moment de l'accouplement - excluant ainsi les traits paternels influençant l'âge à la reproduction - offert par une telle approche. De plus, le contrôle des variables environnementales (procédures d'élevage, âge maternel) et la disponibilité de souches consanguines - qui permettent d'exclure les effets génétiques de fond - peuvent laisser l'âge paternel à la conception comme seule variable indépendante dans l'expérience. À notre connaissance, toutes les études animales (publiées) de l'APA ont rapporté que l'âge paternel avancé à la conception est associé à des changements dans les domaines comportementaux pertinents pour l'autisme et la schizophrénie (interaction sociale et exploration, 56, 57, 58, 59 coordination motrice 60 et pré -inhibition du pouls 61 ). La persistance transgénérationnelle de ces effets via la lignée paternelle a également été démontrée par Sampino et al., 59 cependant, la conception de leur étude n'a pas permis d'évaluer les effets agissant à travers la lignée maternelle (âge standardisé des reproductrices). Compte tenu du degré de contrôle expérimental sur les facteurs autres que les mutations génétiques liées à l'âge dans la lignée germinale paternelle, ces études animales suggèrent que de novo les effets ont probablement un rôle dans la médiation des effets de l'APA. Néanmoins, il convient d'être prudent dans l'interprétation de ces modèles, étant donné les limites inhérentes à l'utilisation de ces organismes modèles (voir la section « Limites des études à ce jour » ci-dessous). En bref, l'élimination des effets des facteurs familiaux - qui ont probablement un rôle chez l'homme 62 - pourrait fausser l'importance relative des de novo les facteurs. Deuxièmement, la différence entre la durée de vie des rongeurs et celle des humains affecte la vitesse à laquelle ces organismes vieillissent, limitant le potentiel de traduction des résultats.

En résumé, démêler la contribution de de novo et les facteurs hérités des effets de l'APA sont toujours difficiles, et les preuves de leur importance relative restent équivoques. Nous postulons que ces effets interagissent probablement. Pour résoudre complètement ce problème, les études futures devront surmonter les difficultés de distinction fiable entre les cas familiaux et sporadiques, ainsi qu'établir et expliquer la contribution des effets maternels. De plus, pour quantifier la contribution de la de novo mutations à l'étiologie des troubles, leur fréquence et leurs conséquences dans des échantillons non cliniques devront être mieux explorées. 63, 64 Cela nécessitera un croisement approfondi entre la recherche épidémiologique et moléculaire. Dans les sections suivantes, nous nous concentrons sur la littérature explorant le rôle de la de novo effets, citant des preuves pertinentes pour les changements liés à l'âge dans l'ADN spermatogonial paternel, et les effets correspondants chez la progéniture, à la fois dans les modèles humains et animaux. 56, 57, 59, 60, 61, 65, 66, 67, 68, 69, 70 Une discussion plus approfondie concernant les effets hérités peut être trouvée dans plusieurs publications récentes. 52, 53, 54


Dans quelle mesure les corrélations entre l'âge du père, les malformations congénitales et l'autisme sont-elles causales ? - Psychologie

Des antécédents familiaux de troubles spécifiques (par exemple, autisme, dépression, épilepsie) ont été liés au risque de troubles du spectre autistique (TSA). Cette étude examine si les données sur les antécédents familiaux pourraient être utilisées pour la prédiction du risque de TSA.

Méthodes

Nous avons suivi toutes les naissances vivantes danoises, de 1980 à 2012, de parents nés au Danemark pour un diagnostic de TSA jusqu'au 10 avril 2017 (N = 1 697 231 naissances 26 840 cas de TSA). En reliant chaque naissance à des membres de la famille sur trois générations, nous avons identifié 438 indicateurs de morbidité, comprenant 73 troubles rapportés prospectivement pour chaque membre de la famille. Nous avons testé différents modèles en utilisant une approche d'apprentissage automatique. À partir du modèle le plus performant, nous avons calculé un score de risque lié aux antécédents familiaux, des rapports de cotes estimés et des intervalles de confiance à 95 % pour le risque de TSA.

Résultats

Le modèle le plus performant comprenait 41 indicateurs : huit troubles mentaux (p. similaires dans les sous-échantillons d'entraînement et de test. Le groupe ayant le score de risque le plus élevé avait une prévalence de TSA de 17,0 % et un risque accru de TSA de 15,3 fois (intervalle de confiance à 95 %, 14,0 à 17,1) par rapport au groupe de score le plus faible, qui avait une prévalence de TSA de 0,6 %. En revanche, les personnes ayant un frère ou une sœur atteint de TSA présentaient une prévalence de TSA de 9,5 % et un risque 6,1 fois (intervalle de confiance à 95 %, 5,9-6,4) plus élevé que les personnes sans frère ou sœur affecté.

Conclusion

Les antécédents familiaux de multiples troubles mentaux et non mentaux peuvent identifier plus d'individus à plus haut risque de TSA que de ne considérer que les antécédents familiaux immédiats de TSA. Une histoire familiale complète peut être essentielle pour un cadre de prédiction du risque de TSA cliniquement pertinent à l'avenir.


Cette revue résume l'impact de l'âge des parents sur les résultats de santé des enfants au-delà de la période périnatale. Au cours des dernières décennies, le report de la parentalité avec les hommes et les femmes est devenu un problème de santé publique. Pour les femmes, en particulier, l'ampleur de ce délai est considérable. Pour quelques conditions médicales, l'âge parental plus avancé a un effet prononcé sur la morbidité infantile. Pour la plupart des autres résultats, un effet plus modeste est évident. Bien que ces effets puissent être limités au niveau individuel, ils ont un impact substantiel au niveau de la santé de la population.

C.B. n'a rien à divulguer. A.P. n'a rien à divulguer. U.-B.W. n'a rien à divulguer.

Soutenu par l'État suédois dans le cadre de l'accord entre le gouvernement suédois et les conseils de comté, l'accord ALF 70940.


Les niveaux de précipitations peuvent être associés à l'autisme

Les enfants vivant dans des comtés avec des niveaux de précipitations annuelles plus élevés semblent plus susceptibles d'avoir des taux de prévalence plus élevés d'autisme, selon un nouveau rapport. Les résultats soulèvent la possibilité qu'un déclencheur environnemental de l'autisme puisse être associé aux précipitations et affecter les enfants génétiquement vulnérables.

Au cours des 30 dernières années, les taux d'autisme sont passés d'environ un enfant sur 2 500 à un sur 150, selon des informations de base dans l'article. Une partie de l'augmentation est probablement due à une surveillance plus active et à des changements dans les critères de diagnostic. "Néanmoins, la possibilité d'une véritable augmentation de la prévalence ne peut être exclue", écrivent les auteurs. "Malgré l'augmentation de la prévalence et l'attention accrue accordée à la maladie qui en résulte, les connaissances sur les causes de l'autisme sont limitées. Il est entendu que les facteurs biologiques jouent un rôle important, mais les déclencheurs environnementaux peuvent également être importants."

Michael Waldman, Ph.D., de l'Université Cornell, Ithaca, NY, et ses collègues ont obtenu des taux de prévalence de l'autisme auprès d'agences d'État et de comté pour les enfants nés en Californie, en Oregon et à Washington entre 1987 et 1999. À l'aide des rapports de précipitations quotidiens du National Climatic Data Centre, ils ont calculé les précipitations annuelles moyennes par comté de 1987 à 2001&mdash qui couvre les dates où les enfants étaient d'âge scolaire.

"Les taux de prévalence de l'autisme chez les enfants d'âge scolaire en Californie, en Oregon et à Washington en 2005 étaient positivement liés à la quantité de précipitations que ces comtés ont reçues de 1987 à 2001", écrivent les auteurs. "De même, en se concentrant sur les comtés de l'Oregon et de la Californie avec un centre régional, la prévalence de l'autisme était plus élevée pour les cohortes de naissance qui ont connu des précipitations relativement abondantes lorsqu'elles avaient moins de 3 ans." Cela correspond au moment auquel les symptômes de l'autisme apparaissent habituellement et à laquelle des facteurs environnementaux post-natals seraient présents.

Plusieurs explications potentielles existent pour l'association positive, notent les auteurs. Les précipitations peuvent être associées à davantage d'activités à l'intérieur, telles que la télévision et le visionnage de vidéos, qui affectent le développement comportemental et cognitif. L'augmentation du temps passé à l'intérieur peut également exposer les enfants à des produits chimiques plus nocifs, tels que ceux contenus dans les produits de nettoyage, ou diminuer leur exposition au soleil, ce qui aide le corps à produire de la vitamine D. « Enfin, il est également possible que les précipitations elles-mêmes soient plus directement impliqués », écrivent les auteurs. "Par exemple, il peut y avoir un ou des produits chimiques dans la haute atmosphère qui sont transportés à la surface par les précipitations."

Parce qu'il n'y a aucune preuve clinique directe d'un déclencheur environnemental de l'autisme associé aux précipitations, les résultats sont préliminaires, notent les auteurs. Cependant, "d'autres recherches se sont concentrées sur l'établissement de l'existence d'un tel déclencheur et sur son identification", concluent-ils.

Cette étude a été financée par des subventions de recherche sans restriction de l'Université Cornell.

Éditorial : Des conclusions provisoires mais dignes d'être publiées

"Comme Waldman et al l'indiquent, on peut concevoir que les précipitations ou leurs conséquences (telles que l'augmentation de la télévision, la réduction des niveaux de vitamine D et l'augmentation de l'exposition aux produits chimiques à l'intérieur) pourraient augmenter l'incidence de l'autisme", écrit Noel S. Weiss, MD, Dr .PH, de l'Université de Washington, Seattle, dans un éditorial d'accompagnement. "Cependant, il existe d'autres explications possibles pour l'association avec les précipitations qu'ils ont observées."

"Tout d'abord, les critères utilisés pour diagnostiquer l'autisme et l'exhaustivité avec laquelle ces diagnostics sont identifiés par les agences d'État et les centres régionaux varient probablement dans une large mesure d'un comté à l'autre", poursuit le Dr Weiss. « Deuxièmement, comme c'est le cas dans de nombreuses comparaisons entre populations, il peut y avoir des corrélats non mesurés de précipitations et au-delà des conséquences des précipitations et mdash qui portent sur l'apparition de l'autisme qui eux-mêmes diffèrent d'un comté à l'autre. »

"Bien sûr, si les résultats d'une étude ne sont que provisoires et certainement, ceux de Waldman et al doivent être considérés comme provisoires et des auteurs responsables le souligneront", conclut le Dr Weiss. "Dans ce cas, je pense que Waldman et al ont en effet rapporté leurs résultats de manière responsable. Ils ont clairement indiqué que le message que le public devrait tirer de leurs données concernant les précipitations et l'autisme est le même que celui suggéré par un éditorialiste commentant une observation récemment observée. association modeste entre l'exposition prénatale à l'utilisation du téléphone portable et les problèmes de comportement dans l'enfance : « Pas d'appel à l'alarme, restez à l'écoute ».

Source de l'histoire :

Matériel fourni par Revues JAMA et archives. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.


Selon une étude, les enfants autistes souffrent d'un dysfonctionnement mitochondrial

Les enfants autistes sont beaucoup plus susceptibles d'avoir des déficits dans leur capacité à produire de l'énergie cellulaire que les enfants en développement typique, selon une nouvelle étude menée par des chercheurs de l'UC Davis. L'étude, publiée dans le Journal de l'Association médicale américaine (JAMA), ont découvert que les dommages cumulatifs et le stress oxydatif dans les mitochondries, le producteur d'énergie de la cellule, pouvaient influencer à la fois l'apparition et la gravité de l'autisme, suggérant un lien étroit entre l'autisme et les défauts mitochondriaux.

Après le cœur, le cerveau est le consommateur d'énergie le plus vorace du corps. Les auteurs proposent que des déficiences dans la capacité à alimenter les neurones du cerveau pourraient conduire à certaines des déficiences cognitives associées à l'autisme. Les mitochondries sont la principale source de production d'énergie dans les cellules et portent leur propre ensemble d'instructions génétiques, l'ADN mitochondrial (ADNmt), pour effectuer la respiration aérobie. Le dysfonctionnement des mitochondries est déjà associé à un certain nombre d'autres troubles neurologiques, notamment la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie et le trouble bipolaire.

"Les enfants atteints de maladies mitochondriales peuvent présenter une intolérance à l'exercice, des convulsions et un déclin cognitif, entre autres conditions. Certains manifesteront des symptômes de la maladie et d'autres apparaîtront comme des cas sporadiques", a déclaré Cecilia Giulivi, auteur principal de l'étude et professeur au Département de biosciences moléculaires en l'École de médecine vétérinaire de l'UC Davis. "Beaucoup de ces caractéristiques sont partagées par les enfants autistes."

Les chercheurs soulignent que ces nouvelles découvertes, qui peuvent aider les médecins à poser des diagnostics précoces, n'identifient pas la cause ou les effets de l'autisme, qui touche jusqu'à 1 enfant sur 110 aux États-Unis, selon les Centers for Disease Control des États-Unis. et Prévention.

Alors que des études antérieures ont révélé des indices d'un lien entre l'autisme et le dysfonctionnement mitochondrial, ces rapports étaient soit anecdotiques, soit impliquaient des tissus qui pourraient ne pas être représentatifs du métabolisme neuronal.

"Il est remarquable que des preuves de dysfonctionnement mitochondrial et de modifications de l'ADN mitochondrial aient été détectées dans le sang de ces jeunes enfants autistes", a déclaré Geraldine Dawson, directrice scientifique d'Autism Speaks, qui a financé l'étude. "L'un des défis a été qu'il a été difficile de diagnostiquer un dysfonctionnement mitochondrial car il nécessite généralement une biopsie musculaire. Si nous pouvions dépister ces problèmes métaboliques avec un test sanguin, ce serait un grand pas en avant."

Pour l'étude, Giulivi et ses collègues ont recruté 10 enfants autistes âgés de 2 à 5 ans et 10 enfants du même âge au développement typique et issus de milieux similaires. Les enfants ont été sélectionnés au hasard parmi des sujets du nord de la Californie qui avaient déjà participé à l'étude CHARGE (Childhood Autism Risk from Genetics and the Environment) (CHARGE) et qui ont également consenti à revenir pour une étude ultérieure connue sous le nom de CHARGE-BACK, menée par l'UC Centre Davis pour la santé environnementale des enfants et la prévention des maladies.

Les enfants autistes répondaient à des critères de diagnostic stricts de l'autisme tels que définis par les deux outils d'évaluation les plus utilisés et les plus rigoureux. Bien que le nombre total d'enfants étudiés soit faible, il est généralement représentatif de la cohorte CHARGE beaucoup plus importante, ce qui augmente la signification des résultats de l'étude, ont déclaré les auteurs.

Les chercheurs ont obtenu des échantillons de sang de chaque enfant et analysé les voies métaboliques des mitochondries dans les cellules immunitaires appelées lymphocytes. Des études antérieures ont échantillonné des mitochondries obtenues à partir du muscle, mais le dysfonctionnement mitochondrial n'est parfois pas exprimé dans le muscle. Les cellules musculaires peuvent générer une grande partie de leur énergie grâce à la glycolyse anaérobie, qui n'implique pas les mitochondries. En revanche, les lymphocytes, et dans une plus large mesure les neurones du cerveau, dépendent davantage de la respiration aérobie conduite par les mitochondries.

Les chercheurs ont découvert que les mitochondries des enfants autistes consommaient beaucoup moins d'oxygène que les mitochondries du groupe d'enfants témoins, signe d'une activité mitochondriale réduite. Par exemple, la consommation d'oxygène d'un complexe enzymatique mitochondrial critique, la NADH oxydase, chez les enfants autistes n'était qu'un tiers de celle trouvée chez les enfants témoins.

"Une diminution de 66% est significative", a déclaré Giulivi. "Lorsque ces niveaux sont inférieurs, vous avez moins de capacité à produire de l'ATP (adénosine triphosphate) pour payer le travail cellulaire. Même si cette diminution est considérée comme modérée, les déficits de la production d'énergie mitochondriale ne doivent pas être écartés, car ils pourraient être exacerbés ou mis en évidence au cours de la période périnatale, mais semblent subcliniques à l'âge adulte."

La fonction enzymatique mitochondriale réduite s'est avérée très répandue chez les enfants autistes. Quatre-vingt pour cent avaient une activité réduite de la NADH oxydase par rapport aux témoins, tandis que 60 pour cent, 40 pour cent et 30 pour cent avaient une faible activité en succinate oxydase, ATPase et cytochrome c oxydase, respectivement. Les chercheurs ont ensuite isolé les origines de ces défauts en évaluant l'activité de chacun des cinq complexes enzymatiques impliqués dans la respiration mitochondriale. Le complexe I était le site de la déficience la plus courante, trouvée chez 60 pour cent des sujets autistes, et survenait cinq fois sur six en association avec le complexe V. D'autres enfants avaient des problèmes dans les complexes III et IV.

Les niveaux de pyruvate, la matière première que les mitochondries transforment en énergie cellulaire, ont également été élevés dans le plasma sanguin des enfants autistes. Cela suggère que les mitochondries des enfants autistes sont incapables de traiter le pyruvate assez rapidement pour répondre à la demande d'énergie, indiquant une nouvelle déficience au niveau d'une enzyme appelée pyruvate déshydrogénase.

Les mitochondries sont également la principale source intracellulaire de radicaux libres d'oxygène. Les radicaux libres sont des espèces très réactives qui peuvent endommager les structures cellulaires, y compris l'ADN. Les cellules sont capables de réparer les niveaux typiques de ces dommages oxydatifs. Giulivi et ses collègues ont découvert que les niveaux de peroxyde d'hydrogène chez les enfants autistes étaient deux fois plus élevés que chez les enfants normaux. En conséquence, les cellules des enfants autistes ont été exposées à un stress oxydatif plus élevé.

Les mitochondries répondent souvent au stress oxydatif en faisant des copies supplémentaires de leur propre ADN. La stratégie permet de s'assurer que certains gènes normaux sont présents même si d'autres ont été endommagés par l'oxydation. Les chercheurs ont trouvé un nombre plus élevé de copies d'ADNmt dans les lymphocytes de la moitié des enfants autistes. Ces enfants portaient un nombre tout aussi élevé d'ensembles d'ADNmt dans leurs granulocytes, un autre type de cellule immunitaire, démontrant que ces effets n'étaient pas limités à un type de cellule spécifique. Deux des cinq enfants présentaient également des délétions dans leurs gènes d'ADNmt, alors qu'aucun des enfants témoins ne présentait de délétions.

Pris ensemble, les diverses anomalies, défauts et niveaux de dysfonctionnement mesurés dans les mitochondries des enfants autistes impliquent que le stress oxydatif dans ces organites pourrait influencer l'apparition de l'autisme.

"Les divers dysfonctionnements que nous avons mesurés sont probablement encore plus extrêmes dans les cellules du cerveau, qui dépendent exclusivement des mitochondries pour l'énergie", a déclaré Isaac Pessah, directeur du Center for Children's Environmental Health and Disease Prevention, chercheur à l'UC Davis MIND Institute et professeur de biologie moléculaire. biosciences à la faculté de médecine vétérinaire de l'UC Davis.

Giulivi prévient que ces résultats ne constituent pas une cause de l'autisme.

"Nous avons pris un instantané du dysfonctionnement mitochondrial lorsque les enfants avaient entre 2 et 5 ans. Que cela se soit produit avant ou après leur naissance, cette étude ne peut pas nous le dire", a-t-elle déclaré. "Cependant, la recherche approfondit la compréhension de l'autisme sur plusieurs fronts et peut, si elle est reproduite, être utilisée pour aider les médecins à diagnostiquer le problème plus tôt."

"Les pédiatres doivent être conscients de ce problème afin de pouvoir poser les bonnes questions pour déterminer si les enfants autistes ont des problèmes de vision ou d'audition ou des myopathies", a déclaré Giulivi. Exercise intolerance in the form of muscle cramps during intensive physical activity is one of the characteristics of mitochondrial myopathies.

The chemical fingerprints of mitochondrial dysfunction also may hold potential as a diagnostic tool. Giulivi and colleagues are now examining the mitochondrial DNA of their subjects more closely to pinpoint more precise differences between autistic and non-autistic children.

"If we find some kind of blood marker that is consistent with and unique to children with autism, maybe we can change the way we diagnose this difficult-to-assess condition," she said.

The study also helps refine the search for autism's origins.

"The real challenge now is to try and understand the role of mitochondrial dysfunction in children with autism," Pessah said. "For instance, many environmental stressors can cause mitochondrial damage. Depending on when a child was exposed, maternally or neonatally, and how severe that exposure was, it might explain the range of the symptoms of autism."

"This important exploratory research addresses in a rigorous way an emerging hypothesis about potential mitochondrial dysfunction and autism," said Cindy Lawler, program director at the National Institute of Environmental Health Sciences (NIEHS), which provided funding for the study. "Additional research in this area could ultimately lead to prevention or intervention efforts for this serious developmental disorder."

Other study authors include Yi-Fan Zhang, Alicja Omanska-Klusek, Catherine Ross-Inta, Sarah Wong, Irva Hertz-Picciotto and Flora Tassone of UC Davis.


Méthodes

Sample

We merged longitudinal population registries maintained by government and research agencies in Sweden. The Multi-Generation Register (MGR) (Statistics Sweden, 2006), kept by Statistics Sweden, contains each individual’s unique identifier and allows researchers to link all children to their biological mothers and fathers (based on maternal reports) and identify all siblings and offspring of siblings (cousins). All siblings in the current study were full siblings. The database also includes the date of birth for all individuals. The National Crime Register (NCR) (Fazel & Grann, 2006) includes information about all criminal convictions of those aged 15 (the age of criminal responsibility) and older since 1960. The register provides detailed information about the timing, nature and number of all offenses that led to court convictions. The Education Register (ER) (Sweden, 2004) contains information on the highest level of completed formal education. The Migration Register (MR) provides information on individuals who immigrated to or emigrated from Sweden. The Cause of Death Register, maintained by the National Board of Health and Welfare, includes information on causes of death for all individuals since 1958. Immigration and death information were used to identify individuals who emigrated or died before they were 15 years old. The Swedish Twin Register (STR) contains basic information on all twins born in Sweden since 1886 and was used to identify dizygotic (DZ) and monozygotic (MZ) twin sisters born 1955� (Lichtenstein et al., 2006).


Matériaux et méthodes

Study sample

The study data were retrieved from MBRN, which contains the full population of births in Norway from 1967 onward. MBRN provides information on the year of birth for both parents, along with detailed information on the health status of the child at birth. MBRN uses the International Classification of Diseases (ICD), a global standard for classifying diseases maintained by the World Health Organization. We limited our study to births in the period 1967–1998 because MBRN consistently used the ICD-8 classification system for birth disorders during this period. In an appendix analysis (see Fig. 6 in online Appendix 1), we also included births later than 1998, where MBRN used the ICD-10 classification system. Footnote 1

We limited our study to singleton births and excluded children whose parents’ average age was less than 20 years or above 49 years (2.48 and 0.01% of all births, respectively). We excluded the first group because our focus is on the effects of parental aging rather than risk factors surrounding teenage births. We excluded the second group because it contains an insufficient number of births to obtain precise estimates for the 50+ average age category. Footnote 2 We further restricted the sample to children who had at least one full sibling born within this specified range of average age. We dropped the 0.8% of children in the register whose fathers were unknown. The final sample comprised 1,230,070 births in 514,282 mother–father pairs. The average and the median number of children for each mother–father pair are 2.4 and 2, respectively.

Des mesures

All maternity wards in Norway measure outcomes for children using ICD-8 after birth and, subsequently, report these outcomes to MBRN. ICD-8 contains 20 main categories of congenital malformations at the three-digit level. Broadly, these categories contain birth disorders of the limbs and skeleton, as well as the nervous, circulatory, respiratory, digestive, visual, and auditory systems (the categories are listed in online Appendix Table 4).

We created a dummy variable that equals one if a child has at least one disorder, this variable is the focus of the main analysis. We also report the results for the seven most common ICD-8 subcategories of birth disorders. Furthermore, we report the results for infant mortality, defined as miscarriages (after week 12), perinatal mortality (late fetal death or death of a newborn up to 1 week postpartum), and neonatal mortality (newborn death occurring within 28 days postpartum). MBRN contains full information on miscarriages after week 12, stillbirths, and postpartum mortality.

In additional analyses, we report the results for low birth weight (defined as birth weight less than 2500 grams), very low birth weight (defined as birth weight less than 1500 grams), preterm birth (defined as gestational age less than 36 weeks), and low Appearance, Pulse, Grimace, Activity, and Respiration (APGAR) score (defined as APGAR score five minutes after birth < 3). The APGAR score is used to evaluate the health of a newborn on a scale of 0–10.

Analyses statistiques

To analyze the effects of our main predictor variable, average parental age, on birth outcomes of children, we compared outcomes for full siblings. We implemented the sibling design using variations of ordinary least squares regression models with family fixed effects. The family fixed effect enters the models as a family-specific intercept. This intercept absorbs the effects of genetic and environmental factors that are constant over time within the family. The inclusion of the family-specific intercept implies that the models identify the effects of parental age solely from within-family differences in outcomes across siblings. We also controlled for the birth year of each child with yearly fixed effects to accommodate population-wide trends. As it is reasonable to assume no crossover effect between siblings— that is, the parent’s age when one sibling is born does not have a causal effect on the birth outcomes of other siblings, we obtained estimators that can be interpreted as causal effects of parental aging [27]. In online “Appendix 2”, we depict the assumed causal structure by a directed acyclic graph and illustrate how the sibling design deals with unobserved genetic and environmental factors.

To estimate the effect of parental aging, we first followed the approach in the existing literature and categorized (average) parental age into six bins: 20–24, 25–29, 30–34, 35–39, 40–44, and 45–49. Then, we estimated the within-family effects of parental aging by ordinary least squares with the six bin dummies as the predictor variables. Our reference category was 30–34, implying that the coefficient on each of the other bins can be interpreted as the change in the likelihood of observing the given outcome if parental age is within the given age bin compared to the 30–34 bin. Footnote 3 Multiple testing as a result of categorization increases the likelihood of false discoveries thus, we adjusted the p-values and confidence intervals for multiple hypothesis testing using the false discovery rate method [3]. Furthermore, we report the results from F-tests, which jointly tests for an effect of parental age. Footnote 4

While categorizing average parental age into bins provides easily interpretable coefficient estimates, a drawback is that this approach assumes homogeneity of risk within age categories [4]. Footnote 5 This means that families in which all the children are born within the same 5-year band will not contribute to the identification of the coefficients.

Our second approach was to apply a regression spline model [16, 22, 23]. This approach allowed us to estimate the effect of parental aging within the age categories. We used linear parental age splines with knots at 25, 30, 35, 40, and 45 and obtained one coefficient estimate for each age interval, which should be interpreted as the linear effect of increased parental age within that age interval. As in the categorical analysis, we included family and birth year fixed effects.

The extant literature on the effects of parental age typically attempts to identify the independent effects of mothers’ and fathers’ age. To identify the separate effects of mother or father aging is not possible in a standard sibling design, as the aging of the mother and the aging of the father are perfectly collinear. To deal with this issue, we split families into subgroups according to the age difference between the mother and the father, and conducted separate analyses for each subgroup. Similar to a method suggested by Stene and Stene [30], if the effects of fathers’ aging are increasing and convex (i.e., increasing at an increasing rate), then we would expect the aging effects for children with an old father relative to the mother to be stronger than for families where the parental ages are more similar. If the effects of mothers' aging are increasing and convex, we would expect the aging effects for children with an old mother relative to the father to be stronger than for families where the parental ages are more similar.

Our study sample is large (about 1.2 million births), but the sibling approach requires that we estimate a large number of family-specific fixed effects (there are about 500,000 unique mother–father pairs), which means that we have limited power, especially when analyzing rare outcomes such as subcategories of birth disorders. Therefore, in part of the analysis, we bundled younger age groups together such that the reference category became 20–34 and used a regression spline model with knots at 30 and 40. These models come with additional statistical power at the cost of a less flexible functional form. In our tables, we add stars to coefficients that are statistically significant at the 1, 5, and 10% level.

Our analysis focused on within-family variation in parental age. To facilitate comparisons with the existing literature, we also analyzed the effects of parental age using a between-families (cohort) approach for the main outcomes. We performed all data management and analyses using Stata Version 16.1. The standard errors are adjusted for within-parents correlation. “Appendix 3” provides the Stata syntax for the main results.


Voir la vidéo: Conférence - T BOURGERON - Lautisme quelles corrélations, quelles causes et quelles interventions (Juillet 2022).


Commentaires:

  1. Everet

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  2. Marsyas

    que ferions-nous sans votre idée géniale

  3. Syman

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  4. Vizil

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  5. Didal

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